众所周知，在生化危机6代后，除了克里斯之外，其余的主角都陆续下线了。只有克里斯继承了皮尔斯的意志，他继续在BSAA的组织中与各种恐怖生化袭击作斗争。但随着年龄的增大，克里斯也从主角慢慢变成了配角，就像是各位小伙伴即将逝去的青春，而新的故事也逐步拉开了序幕。
生化危机第七代的剧情要从2014年说起，有一天一位名叫伊森的男人收到了自己妻子米娅的邮件，其中包括了他最近的工作情况，还有一些生活琐事。突然画面的风格变得诡异起来，米娅告诉伊森，让他不要来寻找自己。
在收到这封奇怪的邮件后，伊森感到十分疑惑，要知道自己的妻子已经失踪了很久。突然出现的邮件勾起了他的好奇心，于是他便寻着邮件给出的地址，驱车去寻找自己的妻子。
这是一个叫贝克的农场，许久后伊森就抵达了目的地。农场的附近杂草丛生，似乎无人居住。没走多远后，伊森发现了一栋小屋，这里安静的出奇，四周的空气似乎还有一股发臭的腐烂味。米亚真的会在这种地方吗？伊森甚至怀疑这条邮件肯定是哪个熊孩子的恶作剧，但毕竟自己已经来到了这里。
抱着试试看的态度，伊森还是决定前往小屋查看。由于大门紧锁，他只能选择从侧门进入小屋。刚进屋后，一股恶臭就席卷而来，这里似乎无人居住，小屋内到处都是凌乱的家具。沿着地下室，伊森一路探索，这里似乎很久没人打扫卫生了，水中还有不少蛆虫在缓缓蠕动。
突然一具尸体浮出水面，这让伊森吓得喝了好几口腐水，简直太恶心了。但这具尸体又是怎么回事？伊森感觉这里必定发生了什么大事，于是他想返回路面向警方求助。穿过潮湿的水道，伊森在后面的房间里看见了一个熟悉的人影，而这个人竟然真的是自己的妻子米娅。
米娅。谢天谢地，我找到了你。是我啊，这个是伊森。要知道米娅可是失踪了好几年。此时伊森满脑子都是疑问，好在米娅没有受伤，但他对于丈夫的到来却感到非常吃惊。妻子究竟经历了什么？他为何会出现在这里？
伊森向米娅询问道，但米娅的情绪突然变得急躁起来，他让伊森和自己赶快离开这里，不然这间房屋的主人就要回来了。妻子的恐慌让伊森感到更加不解。米娅告诉伊森，这间小屋的主人是一个变态，他经常来地下室给自己送饭，整整3年一直都是这样。伊森越听越糊涂，但为了安抚妻子，他便没有继续再做过多的询问。
米娅跟随着自己的记忆，开始在这里寻找出口。当她来到后面的房间时，米娅的情绪再次激动起来。她告诉伊森，这里原本有一个出口，但是现在却离奇的消失了。伊森让米娅休息一下，自己来想办法。见妻子累的靠在了沙发上，伊森心疼不已。
就在他在寻找其他出口的时候，屋外突然传出了一阵巨大的声音，伊森马上回到了刚才的房间。这时他发现米娅居然消失不见了。一件件离奇的事情，让伊森感觉有些毛骨悚然。屋外的太阳已经下山，天空也下起了大雨，伊森只能在走廊上大声呼喊米娅的名字，但迟迟都没得到他的回复。
就在伊森打算原路返回时，恐怖的一幕突然降临了，是米娅但是他的情况变得非常奇怪。米娅似乎拥有天生神力，他一把抓住伊森，将他丢出了10米开外。随后米娅拿着刀向伊森冲了过来。面对这一疯狂的举动，伊森只能用手臂格挡，鲜红的血液喷涌而出。米娅一定是疯了，她为什么会攻击自己？
看着满手的鲜血，伊森惊恐万分。而这时妻子又恢复了原本的美貌，这一定是在做梦。伊森目瞪口呆地站在原地，见到丈夫受伤，米娅感到非常抱歉。并说道这根本不是自己的本意。随后，米娅用头部不停地撞击一侧的墙板，直到自己晕死过去。这时伊森才回过神。
此时此刻，他只想带着妻子离开这栋该死的小屋。就在他准备扶起米娅之时，米娅又变成了刚才那副凶神恶煞的鬼脸，这难道就是传说中的鬼上身吗？虽然伊森是个无神主义者，但眼前的一幕却不得不让他感到非常可怕。见到米娅准备再次对自己发起攻击，伊森被迫只能捡起一旁的斧子，准备迎接战斗。
终于在一番胡乱狂砍后，米娅被伊森成功放倒在地。看着倒在地上的妻子，伊森不敢相信自己竟然杀了人。此时他也意识到了问题的严重性。随后伊森便打算独自离开小屋，向警方自首。
突然屋内的电话响了起来，里面传来了一个女人的声音。她向伊森介绍自己名叫佐伊，并说道：他可以帮助伊森逃离这里。挂掉电话后，伊森按照佐伊的提示，前往了小屋的阁楼。可在他经过客厅的时候，诡异的一幕又再度发生了。明明挨了一斧子的妻子，居然又活了过来。
还没等自己做出反应，米娅的姨妈似乎又来了。她变得狂暴不堪，甚至拿出了一把螺丝刀，将伊森的左手钉在了一旁的木板上。剧烈的疼痛让伊森头晕目眩，只不过来了姨妈，竟然可以让老婆变成现在这副样子。接着，米娅不知从哪里搞到了一把电锯，她似乎想将伊森大卸八块。